糖尿病的病因尚未阐明，不同类型的糖尿病病因不同，即使在同一类型中也有所不同。
总体来说，遗传因素和环境因素共同导致了糖尿病的发生。主要是由于胰岛细胞功能障碍导致的胰岛素分泌下降，或者机体对胰岛素作用不敏感或两者兼备，而导致血液中的葡萄糖不能有效被利用和储存。
当前，除了部分特殊类型糖尿病的分子病因明确外，绝大多数糖尿病的分子病因尚不明确。糖尿病有一定的遗传易感性，存在家族聚集现象。
但是，流行病学和临床医学研究已经非常明确，导致2型糖尿病的主要原因是不良生活方式。如果要减少中国糖尿病的患病人数，改善促进不良生活方式形成的社会环境是根本出路。
遗传因素
遗传因素在1型糖尿病发病中起重要作用，已经发现有50多个遗传变异与1型糖尿病的遗传易感性有关。
2型糖尿病的发生同样与遗传因素相关，目前已经发现400多个遗传变异与2型糖尿病或高血糖发生的风险相关。
需要注意的是，遗传背景只是赋予个体一定程度的疾病易感性，并不足以致病，一般是在环境因素的作用下多个基因异常的总体效用导致糖尿病的发生。
环境（体外）因素
与1型糖尿病发生相关的环境因素不明，病毒感染可能是导致1型糖尿病的环境原因之一，包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒等，这些病毒可直接损伤胰岛β细胞，并可启动自身免疫反应进一步损伤胰岛β细胞。
一些化学毒物如灭鼠剂吡甲硝苯脲等，也可导致胰岛β细胞的破坏，从而诱发1型糖尿病。近几年来，随着程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂在肿瘤中的广泛使用，该类所导致的1型糖尿病患者的数量也有明显增多。
环境因素在2型糖尿病的发生中显得尤其重要，具体包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足等等。导致2型糖尿病发生风险增高的重要环境因素是导致不良生活方式形成的社会环境。
自身免疫系统缺陷
在环境因素和遗传因素的共同作用下，免疫系统对产生胰岛素的胰岛细胞发动攻击，即自身免疫，导致胰岛β细胞损伤和消失并终导致胰岛素分泌减少或缺乏。